Усадьба Лопухиных была построена в конце XVII века боярином Фёдором Лопухиным, отцом первой супруги Петра Великого. В 1775–1776 годах особняк входил в состав временного Пречистенского дворца, созданного для размещения императорского двора на момент празднования Кючук-Кайнарджийского мира с Османской империей. После Октябрьской революции усадьбу передали в ведение ВЧК, а в 1960-х годах в имении открылся филиал Музея Маркса и Энгельса. В 1989 году усадьба была передана Международному центру Рерихов. В 1993 году здесь открылся Музей Рерихов. В 2015 году Росимущество признало усадьбу федеральной собственностью и передало комплекс в оперативное управление Музея Востока. В апреле 2017 года Центр Рерихов вынужден был освободить занимаемые им палаты Лопухиных. В 2018 году начал действовать новый общественно-культурный центр Рерихов, ставший филиалом Музея Востока. В апреле 2019 года Музей Рериха переехал на ВДНХ, а усадьба Лопухиных была передана в пользование ГМИИ им. А.С. Пушкина.

Сейчас здание усадьбы стало пространством молодежного направления Пушкинский.Youth. Здесь также проходят публичные мероприятия.